Nowotwory piersi z receptorem estrogenowym (ER +) mogą reagować na terapię hormonalną poprzez przechodzenie komórek rakowych w stan uśpienia. Komórki te mogą trwać w tym stanie nawet przez dekady, w tym czasie nie wywołując nawrotów choroby ani przerzutów. Tak donoszą naukowcy   z Imperial College w Londynie.

Potencjalne metody wspomagania leczenia nowotworów piersi

Grupa naukowców z Wielkiej Brytanii, Włoch i Korei, twierdzi, że wyniki badań przeprowadzonych na hodowanych w laboratorium komórkach mogą pomóc w identyfikacji nowych strategii wspomagania leczenia hormonozależnego raka piersi. Metody te miałyby polegać na utrzymaniu stanu uśpienia komórek rakowych, albo potencjalnym wyprowadzeniu ich z tego stanu, aby mogły zostać zabite przy użyciu istniejących lub nowych terapii leczenia raka piersi. „Przez długi czas naukowcy debatowali, czy terapie hormonalne – które są bardzo skutecznym leczeniem i ratują miliony istnień ludzkich – działają poprzez zabijanie komórek raka piersi, czy też ich usypianie”- skomentował dr Luca Magnani z oddziału chirurgii Imperial. Główny autor raportu Single-cell transcriptomics reveals multi-step adaptations to endocrine therapy opublikowanego w Nature Communications.

To ważne pytanie, ponieważ w większości przypadków raka piersi stosuje się leczenie hormonalne. Nasze odkrycia sugerują, że leki mogą faktycznie zabijać niektóre komórki, a inne przełączać w stan uśpienia. Jeśli uda nam się odkryć na czym polegają sekrety komórek uśpionych, być może będziemy mogli znaleźć sposób na zapobieganie nawrotom raka, utrzymując komórki w trybie ciągłego snu lub budząc je i zabijając ”.

Pacjentki z rakiem piersi ER + są leczone chirurgicznie w celu usunięcia guza, a następnie otrzymują ukierunkowaną terapię hormonalną (ET) – zwykle podawany jest inhibitor aromatazy lub tamoksyfen. Chociaż takie podejście do leczenia znacznie opóźnia prawdopodobieństwo nawrotu raka, około 3% pacjentek każdego roku zgłasza się do lekarzy z nawrotem, który nieuchronnie prowadzi do rozprzestrzeniania się raka lub przerzutów – pisali autorzy. Około 30% pacjentek z rakiem piersi stosujących terapię hormonalną, wróci na leczenie – czasami dopiero po 20 latach od ich pierwszej terapii. Naukowcy twierdzą, że ta długoterminowa oporność na ET stanowi „(…)najważniejszy problem kliniczny w leczeniu tych pacjentek”.

Przyczyny nawrotów raka piersi

Technologia sekwencjonowania nowej generacji (NGS) wykazała, że guzy są genetycznie heterogenne (niejednorodne, zróżnicowane), a w przypadku niektórych nowotworów poziom tej niejednorodności jest związany z prawdopodobieństwem nawrotu i oporności na leki. Wskazuje to, że terapia celowana może prowadzić do szybkiego wzrostu genetycznie zdefiniowanych populacji komórek opornych, które są już obecne w guzie i które mogą przetrwać i namnażać się, gdy inne populacje komórek rakowych zostaną zabite w toku leczenia – zauważyli naukowcy. Jednak ten model nie pasuje dobrze do raka piersi ER +, który wydaje się pozostawać w stanie uśpienia przez dziesięciolecia.

Do badań opisanych w Nature Communications zespół wykorzystał połączenie obrazowania żywych komórek, sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek (scRNA-seq) i uczenia maszynowego. Metody te miały umożliwić zbadanie genetyki i plastyczności komórek raka piersi ER +. Ich eksperymenty, które objęły około 50 000 pojedynczych ludzkich komórek raka piersi, obejmowały leczenie komórek dostępną terapią hormonalną. Wyniki podkreśliły niewielki odsetek komórek, które pozostawały w stanie uśpienia. Te wstępnie przystosowane (PA) komórki wykazywały unikalną sygnaturę transkrypcyjną i chociaż wykazywały zwiększoną zdolność do przetrwania krótkotrwałej terapii hormonalnej, przeszły także przeprogramowanie transkrypcyjne i zmiany genetyczne, które pozwoliły im uzyskać pełną oporność na leczenie i umożliwiły rozpoczęcie namnażania. Dalsze badania dowiodły obecność komórek PA w guzach pierwotnych pacjentek oraz w krążących populacjach komórek nowotworowych.

Zespół twierdzi, że komórki uśpione mogą dostarczyć wskazówek, dlaczego niektóre nowotwory piersi po jakimś czasie nawracają i stają się oporne na leczenie. Ponadto, badania wykazały, że komórki w stanie uśpienia są bardziej podatne na rozprzestrzenianie się po ciele, wyjaśnił dr Sung Pil Hong, współautor badań z Imperial: „Nasze eksperymenty sugerują, że komórki śpiące są bardziej podatne na przemieszczanie się po całym ciele. Mogą wtedy „obudzić się” w innych narządach i powodować wtórne nowotwory ”.

Poprzednie prace zespołu badające dlaczego komórki raka piersi stają się oporne na leczenie hormonalne, sugerują, że komórki mogą wytwarzać własne „paliwo”, aby nie „głodowały” w czasie  terapii. Nowe badania stanowią kolejny element układanki, wyjaśnił współautor badania dr Iros Barozzi: „Komórki uśpione wydają się być etapem pośrednim, w którym komórki stają się oporne na leki przeciwnowotworowe. Odkrycia sugerują również, że leki faktycznie powodują, że komórki rakowe przechodzą w stan uśpienia. (…) Wciąż nie wiemy, jak komórki przełączają się w tryb uśpienia i co mogłoby je obudzić. To pytania, na które należy odpowiedzieć w ramach dalszych badań.”

Przyszłość w leczeniu nawracających nowotworów piersi

Autorzy podsumowali, że dane sugerują, iż komórki PA są obowiązkowym krokiem w kierunku uzyskania oporności, a jednocześnie wymagają znacznego przeprogramowania w celu uzyskania cech w pełni opornych. „Wyniki te podkreślają wieloaspektowe działanie ET na poziomie pojedynczych komórek i sugerują wieloetapowy mechanizm oporności na leki, który obejmuje zarówno wkłady niegenetyczne, jak i genetyczne. Autorzy proponują, aby opóźniać nawrót choroby, występujący u pacjentek leczonych ET, wykorzystując zidentyfikowany proces. Wybrane komórki podobne do PA mają być celowo wprowadzane w stan uśpienia na okres co najmniej 10 lat. Dalsze badania mają odpowiedzieć na pytanie, kiedy w toku całego leczenia, komórki PA mogą być wrażliwe na atak.

Badania te mogą znacznie przyczynić się do poznania źródeł nawrotów nowotworu piersi. A w konsekwencji pomóc w opracowaniu skutecznej strategii leczenia, która potencjalnie może uratować życie wielu kobietom.